글리올란(5-아미노레불린산염산염)

성인환자의 악성 신경교종(WHO grade III, IV) 수술 시 악성 조직의 시각화

이 의약품은 악성 신경교종의 수술에 대해 잘 알고 있는 경험이 풍부하고 뇌의 구조에 대해 잘 알고 있으며 형광안내 수술에 대해 교육을 완료한 의사에 의해서만 사용해야 한다.

추천 용량은 환자의 체중 당 5-아미노레불린산 염산염(5-ALA HCl) 20mg이다. 용액은 경구로 투여해야하며 마취 유도 세 시간(2~4시간의 범위) 전에 복용한다.

만약 수술이 12시간 이상 지연되는 경우, 수술 일정을 차일 혹은 그 이후로 다시 잡아야 하며, 마취 2~4시간 전에 이 약을 1회 더 복용하도록 한다.

수술용 형광현미경을 사용하며 광검사(여기파장 410±10nm)를 시행할 수 있도록 필요한 필터(파장 450±10nm 영역만 투과되는 장파장투과필터)가 장착되어야 한다. 초점면에서의 여기광 밀도(Excitation light density)는 약 6mW/cm²이다.

신장 또는 간 장애 환자;

임상적으로 의미 있는 간 또는 신장장애 환자에 대해 실시한 시험이 없다. 본 약제는 이러한 환자에게 사용할 때 주의해야 한다.

노인;

정상적인 기관의 기능을 가진 노인에 대해서는 용량조절이 필요 없다.

<용액의 조제>

1) 이 약 1 바이알을 50mL의 물에 녹이도록 해야 한다. 재구성된 용액은 1mL 당 30mg 5-아미노레불린산 염산염(5-ALA HCl)을 함유하고 있다.

2) 재구성된 용액은 투명하고 무색에서 약간의 노란색을 띠는 액체이다.

3) 재구성된 용액은 25℃에서 보관 시 물리-화학적으로 24시간 동안 안정하다.

4) 배합에 관한 연구가 없으므로, 이 약은 다른 약물과의 혼합을 금지해야 한다.

5) 일회용 바이알로 사용하며 사용 후 남은 내용물은 모두 폐기되어야 한다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 포르피린에 대한 과민증 환자

2) 급성 또는 만성 포르피린증 환자

3) 임부

2. 이상반응

이 약을 투여하고 실시한 형광-안내 신경교종 제거술 이후에 관찰되는 이상반응은 다음의 두 가지 종류로 나뉜다 :

- 마취를 유도하기 전에 이 약 투여 직후 나타나는 즉각적인 반응(=활성 물질 특이 부작용)

- 이 약과 마취, 종양의 제거의 종합적인 반응(=시술 특이 부작용)

매우 흔한(≥1/10)

흔한(≥1/100, <1/10)

흔하지 않은(≥1/1000, <1/100)

드문(≥1/10,000, <1/1,000)

매우 드문(≤1/10,000), 알려지지 않은(가능한 데이터로부터 측정할 수 없는)

각각의 빈도 그룹 안에서 이상반응은 그 중증도가 감소하는 순서로 나열하였다.

활성 물질 특이 이상반응:

시술 특이 이상반응:

시술 관련 신경학적 이상반응의 범위와 빈도는 종양의 위치와 뇌의 주요 부위에 위치한 종양 조직의 제거 정도에 따라 달라진다.

21명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 한 단일기관 연구에서, 피부 발진이 이 약 20mg/kg를 복용한 후 24시간까지 직접적인 UVA 조사에 의해 악화될 수 있었다. 21명의 지원자 중 1명에게서 약물과 관련 있을 수 있는 가벼운 구역이 보고되었다.

또 다른 단일 기관 연구에서, 악성 신경교종 환자 21명에게 0.2, 2, 또는 20mg/kg를 투여하고 형광 안내 종양 제거술을 시행하였다. 이 연구에서 단 한 건의 부작용이 보고되었는데 이는 가장 높은 용량을 투여한 군에서 경미하게 나타난 태양광에 의한 화상이었다.

악성 신경교종 환자 36명을 포함한 단일군 연구에서, 4명의 환자에게서 약물 관련 부작용이 보고되었다; 가벼운 설사, 중등도의 감각감퇴, 중등도의 오한, 이 약 투여 30분 후 나타난 동맥성 저혈압. 모든 환자들은 이 약을 20mg/kg 용량으로 투여 받았고 형광 안내 종양 제거술을 받았다. 추적 조사 기간은 28일이었다.

3상 비맹검 비교 시험(MC-ALS.3/GLI)에서, 201명의 악성 신경교종 환자가 이 약을 20mg/kg의 용량으로 투여 받았고 176명의 환자는 형광 안내 종양 제거술을 받은 후 방사선 치료를 시행하였다. 173명의 환자는 이 약을 투여 받지 않고 표준적인 종양 제거술을 시행하였고 방사선 치료를 시행하였다. 추적 조사 기간은 이 약 투여 후 최소 180일로 하였다. 최소한의 가능성이라도 있는 부작용은 201명 중 2명(1.0%)에게 보고되었다: 수술 48시간 후 가벼운 구토, 수술 48시간 후 가벼운 광과민성. 또 다른 환자에게는 사고로 과용량을 복용하게 하였다(1580mg을 투여해야 했으나 3000mg을 투여함). 이 환자에게서 호흡곤란이 보고되었으나 인공호흡기의 적용으로 완전히 해소되었다. 이 약 투여군에서 임상적 증상은 없으나 간효소 수치의 상승이 나타났다. 최고치는 약제 투여 후 7일에서 14일 사이에 기록되었다. 아밀라제, 총 빌리루빈, 백혈구의 증가와 혈소판과 적혈구의 감소가 관찰되었으나 치료군 사이의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

3. 일반적 주의

1) 이 약에 의해 유도된 뇌 조직의 형광은 조직의 신경학적 기능에 대한 정보를 제공하지 않는다. 그러므로 형광 조직의 제거는 그 조직의 신경학적 기능에 대한 주의 깊은 고려와 함께 판단되어야 한다.

2) 종양이 주요한 신경학적 기능을 담당하는 부위에 인접해 있는 환자와 스테로이드의 치료에도 개선되지 않았던 기존에 존재하는 국소 신경학적 장애 (예. 실어증, 시력이상, 마비 등) 환자는 특별한 관리가 이루어져야 한다. 이러한 환자들에게 있어 형광-안내 제거술은 주요한 신경학적 결함의 더 높은 위험성을 가진다. 중요한 피질 부위와 피질 밑 조직으로부터 최소한 1cm의 안전한 거리는 형광의 강도와 관계없이 유지되어야 한다.

중요한 신경학적 기능을 가지는 부위와 인접한 곳에 종양이 있는 모든 환자들에게는, 안전한 거리를 유지하기 위하여 수술 전 또는 수술 중의 처치는 종양과 관련된 부위에 국소적으로 사용하여야 한다.

3) 이 약을 투여한 후 48시간 동안 눈과 피부가 강한 빛에 노출 되는 것(예. 수술실 조명, 직사광선 또는 밝게 조절된 실내등)을 피해야 한다.

다른 잠재적인 광독성 물질(예. 테트라사이클린, 설폰아마이드, 플루오로퀴놀론, 하이페리신 추출물)과 함께 복용하는 것은 피해야 한다(10. 기타항 참고).

4) 이 약을 수술 도중 악성 신경아교종 시각화에 사용할 때, 허위 음성 및 허위 양성 결과가 나올 수 있다.  신경아교종 환자에서 수술 중 형광이 나타나지 않는 조직에도 종양이 존재할 가능성을 배제할 수 없다. 비정상 뇌조직(예: 반응성 별아교세포, 비전형세포), 괴사성 조직, 염증, 감염(진균 또는 박테리아 감염 및 농양), 중추신경계 림프종 또는 다른 유형의 종양이 전이된 부위 등에서 형광이 나타날 수 있다.

5) 이 약 투여 후 24시간 이내에 다른 간독성 의약품은 피해야 한다.

6) 문헌에 따르면 수축기와 확장기 혈압의 감소, 폐동맥 수축/확장 압력의 감소, 폐혈관의 저항성이 보고되므로 심혈관계 질환 병력을 가진 환자는 이 약제의 사용에 있어 신중을 기해야 한다.

7) 이 약은 운전과 기계를 조작하는데 영향을 미치지 않는다.

4. 상호작용

이 약과 하이페리신 추출물(광독성 물질로 알려짐)과 함께 복용하는 것에 의해 광독성 반응이 증가된 1 례(5일 동안 지속된 태양광에 의한 화상)가 보고되었다.

환자들은 이 약 투여 후 2주 동안은 광감작 물질에 노출되지 않도록 해야 한다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 투여

이 약을 임신 중인 여성에게 사용한 적절한 데이터는 없다. 제한적인 동물 연구에서 이 약과 함께 광선 노출이 태아독성을 가질 것으로 제시되었다. 그러므로 이 약은 임신 중에 사용하지 말아야 한다.

2) 수유부 투여

이 약 또는 그 대사체 프로토포르피린 IX(PPIX)는 유즙으로 배설되는 것으로 알려져 있지 않다. 동물에서 이 약 또는 PPIX의 유즙 배설에 대한 연구가 이루어지지는 않았다. 이 약을 투여 받은 경우 투여 후 24시간 동안은 수유를 중단해야 한다.

6. 소아 등에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다. 소아에 대한 사용 경험이 없다.

7. 과량 투여시의 처치

한 임상 시험에서 심혈관계 질환을 가진 64세의 환자가 사고로 이 약을 과량 투여 받았다(1580mg 대신 3000mg을 투여 받음). 수술하는 동안 그 환자는 호흡곤란을 일으켰고 인공호흡기의 적용으로 치료되었다. 수술 후 환자는 얼굴의 홍반을 나타내었다. 그 환자는 임상 시험에서 허용하는 정도보다 더 많은 양의 빛에 노출되었던 것이 확인되었다. 호흡곤란과 홍반은 완전히 해소되었다.

과량 투여된 경우, 강한 광선(예. 직사광선)으로부터의 충분한 보호와 같은 지지요법이 시행되어야 한다.

8. 적용상의 주의

1) 이 약 1 바이알을 50mL의 물에 녹이도록 해야 한다. 재구성된 용액은 1mL 당 30mg 5-아미노레불린산 염산염(5-ALA HCl)을 함유하고 있다.

2) 재구성된 용액은 투명하고 무색에서 약간의 노란색을 띠는 액체이다.

3) 재구성된 용액은 25℃에서 보관 시 물리-화학적으로 24시간 동안 안정하다.

4) 배합에 관한 연구가 없으므로, 이 약은 다른 약물과의 혼합을 금지해야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 일회용 바이알로 사용하며 사용 후 남은 내용물은 모두 폐기되어야 한다.

2) 차광을 위하여 외부 상자에 바이알을 보관하여야 한다.

3) 사용되지 않은 약제 또는 버려지는 제품은 그 지역의 규정에 따라 폐기되어야 한다.

10. 기타

5-아미노레불린산염산염(5-ALA HCL)의 투여 후 나타나는 광독성에 대해서는 in-vitro와 in-vivo에서 조사된 세포와 조직에서 PPIX의 합성 유도가 용량 및 시간과 관련되어 나타나는지 면밀히 관찰하였다. 피지 세포의 파괴와 일시적인 급성 염증을 동반한 국소 부위의 표피 괴사, 광범위한 각질세포의 반응성 변화, 일시적인 이차성 부종과 진피의 염증이 관찰되었다. 빛에 노출된 피부는 모낭의 수 감소를 제외하고는 완전하게 회복되었다. 따라서 이 약을 투여 한 후 최소 48시간 동안은 일반적인 눈과 피부의 차광 방법을 사용하는 것이 추천되어진다.

5-ALA의 생식발생 독성에 대한 연구는 진행되지 않았지만 포르피린 합성을 유도하는 5-ALA는 마우스, 랫트와 닭 배아에서 직접 빛에 노출되었을 때 배아 독성을 일으키는 것으로 결론 내려졌다. 따라서 이 약은 임신한 여성에게 사용되어져서는 안된다. 5-ALA의 과용량을 1회 투여 받은 랫트에서 2주 동안 가역적인 수컷 생식 이상이 관찰되었다.

주요한 유전독성 연구는 어둠 속에서 진행되었고 이 연구에서 5-ALA의 유전독성 가능성은 없는 것으로 밝혀졌다. 본 성분은 포르피린 합성을 유도하는 것과 명백히 관련이 있는 빛에 대한 노출이 광유전 독성을 일으킬 수 있다.

in vivo에서의 장기간의 발암성 시험은 진행되지 않았지만 이 약의 치료적 사용을 고려했을 때 5-ALA HCL의 1회 복용은 발암 가능성과 관련되지 않는다.